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Das System Zelle verstehen, um Krankheiten zu heilen Die Vorgänge, die permanent in jeder einzelnen unserer Körperzellen ablaufen, sind hochgradig komplex. Im Krankheitsfall Krebs finden im System Zelle entscheidende Veränderungen statt, die beispielsweise zu einer unkontrollierten Teilung führen. Hieran sind verschiedene Signalwege und -netzwerke beteiligt. Deren Zusammenspiel durch systematische Analysen und Modelle aufzuklären, ist ein wichtiger Schritt im Hinblick auf bessere Therapien und eine individuelle Behandlung der Betroffenen. Mathematische Modelle sagen zelluläre Prozesse voraus und werden experimentell überprüft Der Verbund Cellular Systems Genomics (CSG) ist ein Zusammenschluss von Wissenschaftlern aus Grundlagenforschung und Klinik mit dem Hauptziel, Mechanismen in der Entwicklung von Brustkrebs zu untersuchen und besser zu verstehen. Hierdurch sollen neue Therapiemöglichkeiten aufgedeckt werden, um Brustkrebspatientinnen zukünftig besser helfen zu können. Zu diesem Zweck werden, basierend auf experimentellen Daten, mathematische Modelle hergestellt, mit denen die der Krebsentstehung zugrundeliegenden Prozesse sowie die beteiligten Gene vorhergesagt werden können. Diese Modelle werden anschließend in weiteren Experimenten sowie mit Hilfe von Patientenproben überprüft, um ihre Aussagekraft gewährleisten zu können. Gleichzeitig stellt der Verbund u. a. den Kooperationspartnern im NGFN krankheitsübergreifend Ressourcen für die systematische Analyse zur Verfügung, um z. B. Informationen über die Auswirkungen von einer gesteigerten oder verminderten Funktion von Genen zu erhalten.
Neue Biomarker im Kampf gegen aggressiven Brustkrebs Ein weiteres wichtiges Ziel des Verbundes ist, spezifische Brustkrebs-Biomarker zu identifizieren. Diese sollen Rückschlüsse auf die Mechanismen erlauben, die für das Tumorgeschehen verantwortlich sind und damit die Therapie beeinflussen können. Unser Schwerpunkt liegt dabei auf der Untersuchung der aggressivsten Brustkrebsarten, darunter Tumoren, deren Zellen besonders hohe Mengen des Rezeptors HER2/neu tragen (siehe Schema). In der Therapie werden bereits spezifische Antikörper gegen das Molekül eingesetzt, doch bilden die Krebszellen teilweise Resistenzen. Es gilt daher die Ursachen solcher Resistenzen aufzudecken, um diese letztlich zu überwinden und so zum anhaltenden Erfolg der Therapie beizutragen. Die komplexen Zusammenhänge analysieren und interpretieren, um gezielt eingreifen zu können Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren spielen in der Entwicklung, der Therapie und auch der Resistenzbildung von Brustkrebs entscheidende Rollen. Insbesondere Gene aus der Familie der Epidermalen Wachstumsfaktoren, die in der Plasmamembran von Tumorzellen nur darauf warten aktiviert zu werden, senden ankommende Signale ins Zellinnere weiter und stoßen Reaktionen an, an deren Ende häufig Zellwachstum steht (siehe Schema). Therapeutika (blaue Schrift) wurden entwickelt, die an verschiedenen Molekülen der Signalkaskaden angreifen und so die Weitergabe der Signale stoppen sollen. Die Therapieerfolge sind aber auch vom Zustand der jeweils aktiven Moleküle abhängig. So sind Mutationen (mut.) und Genvervielfältigungen (ampl.) bekannt, die dazu führen, dass sich bestimme Medikamente nicht mehr anlagern können. Zudem „merken“ Tumorzellen, wenn einzelne Signalwege blockiert sind und versuchen alternative Prozesse in Gang zu setzen, um trotzdem weiter zu wachsen.
Schema der Verknüpfung von Wachstumsfaktor- und Hormon-gesteuerten Signalwegen bei Brustkrebs. Verschiedene Wachstumsfaktoren bzw. Östrogen können die Aktivität der jeweiligen Rezeptoren (hier: HER2/neu bzw. Östrogen Rezeptor [ER]) verändern, so dass sie in der Lage sind in den Tumorzellen verschiedene Prozesse auszulösen die letztlich zur Aktivierung relevanter Gene und zu verstärktem Zellwachstum führen. ER ist ein Protein, dass nach der Aktivierung durch Östrogen in den Zellkern transportiert wird und dort direkt wirkt, während HER2/neu in der Zellmembran auf Wachstumsfaktoren "wartet" und nach erfolgter Aktivierung seinerseits mehrere Signalkaskaden anwerfen kann. Auch diese münden in der Aktivierung von Zielgenen. Während verschiedene gezielte Therapeutika (in blau) entwickelt wurden, um an verschiedenen Punkten/Proteinen in diesen Kaskaden anzugreifen, verhindern Mutationen (mut.) oder die Vervielfältigung einzelner Gene (ampl.) deren Wirkung. Dadurch wirken diese Therapeutika nur bei einem Teil der Patienten und es entstehen zudem Resistenzen während der Therapie. Das Wissen um die Verschaltung von relevanten Prozessen in Krebszellen und um die Wirkung von einzelnen und kombinierten Maßnahmen zu deren Unterdrückung ist daher Grundlage einer verbesserten Behandlung.
Die modernen Technologien der Genom- und Proteomforschung, die im Verbund CSG zum Einsatz kommen, um die zellulären Prozesse im Brustkrebs aufzudecken, wurden in einem Übersichtsartikel der Fachwelt vorgestellt.1 Die zellulären Prozesse werden sowohl qualitativ als auch quantitativ erfasst und über die Zeit verfolgt. Insbesondere die Auswertung und Darstellung der Daten stellen dabei neue Herausforderungen dar, die im Verbund mit Hilfe neuer bioinformatischer Entwicklungen angegangen werden.2 So können Prozesse auch zeitaufgelöst dargestellt und interpretiert werden. MicroRNAs als Angriffspunkte bei Brustkrebs Leben ist ein komplexer „Zustand“, für dessen Aufrechterhaltung ein erheblicher Aufwand insbesondere in die Feinregulierung von Prozessen gesteckt werden muss. Etwas zu viel oder zu wenig von Teilen kann z. B. zu Krebs führen. Diese Feinregulierung, die im Körper und auch in Tumorzellen auf verschiedenen Ebenen abläuft, ist ein zentrales Thema im Verbund. Eine wichtige Rolle spielen kleine regulierende RNA-Moleküle (microRNAs = miRNAs), welche die Menge der in den Zellen vorhandenen Proteine sehr fein regulieren können. Wissenschaftlern im Verbund CSG gelang es kürzlich, solche miRNAs zu identifizieren, die in der Metastasierung von Brustkrebs wirken.3 MiRNAs der miR-200 Familie scheinen dabei eine gewisse Schutzwirkungen zu entfalten, denn eine erhöhte Expression führt hier zum Stopp des Tumorwachstums. Damit sind diese miRNAs auch aus therapeutischer Sicht interessant. Derzeit wird im Verbund auch an dieser miRNA Familie erforscht, ob sie sich für die Diagnose oder gar für die Therapie eignet. Von der Zelle in die Klinik Obwohl mit Hilfe zellulärer Systeme wichtige Erkenntnisse zur Entwicklung von Krebs gewonnen werden, muss die Relevanz dieser Informationen stets an realen Tumoren überprüft werden. Folgerichtig werden Studien durchgeführt, in denen zum einen die Gültigkeit von Mechanismen auch im unmittelbaren Tumorgeschehen untersucht und zum anderen identifizierte Biomarker auf deren Verwendbarkeit in der Unterscheidung von Tumor-Subtypen getestet werden.
REFERENZEN 1. Sahin O, and Wiemann S (2009) FEBS Lett. 583, 1766-1771; doi:10.1016/j.febslet.2009.03.031 2. Bender C et al. (2010) Bioinformatics, im Druck 3. Uhlmann S et al. (2010) Oncogene; doi:10.1038/onc.2010.201 |
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